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2020胶质母细胞瘤值得期待研究进展盘点

作者:脑胶质瘤 来源:www.naojiaozhiliu.com发布时间:2020-12-25 21:35

胶质母细胞瘤又称多形性胶质母细胞瘤(英语:glioblastoma multiforme,缩写:GBM),是一种最常见也是最具侵袭性的脑癌。这种肿瘤生长非常迅速,预后极差,近三十年来GBM患者的临床结果几乎没有改善:目前标准治疗为在外科手术后使用化学疗法和放射线疗法。替莫唑胺类药物经常用作对胶质母细胞瘤的化疗。即便手术切除很干净,到肿瘤复发时间的平均时间仅为6.9个月,平均的生存期仅为14.6个月,采用替莫唑胺以及放疗辅助治疗,平均总生存期也仅为14.7至16.6个月。

 

胶质母细胞瘤的体征和症状最初呈非特异性。患者可能会出现头痛、人格改变、觉得恶心、有类似中风的等症状,且症状通常会快速加重,还可能会发展为意识不清。

 

胶质母细胞瘤治疗困难的原因有二 :

一、因为胶质母细胞瘤会浸润入正常脑组织,肿瘤通常和正常脑组织缺乏明确界限,手术和放疗中难以确定范围,所以想将它们完全清除是不可能的。

二、因为大脑有一个保护层叫做血脑屏障,因此绝大部分的抗癌药都无法到达脑瘤的部位。临床迫切需要新的治疗方式。

让我们一起来看下2020全球范围内有哪些新的疗法可能给病友们带来新的希望吧。

一、靶向治疗

 

近三十年来,新诊断的胶质母细胞瘤患者没有任何新的药物治疗,替莫唑胺是唯一的选择。近年来,脑瘤的靶向治疗取得了重大突破。

1、新药Paxalisib进军一线治疗!有望取代替莫唑胺?

近期,paxalisib(代号为GDC-0084)治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)II期研究(NCT03522298)阳性中期的数据公布。paxalisib是一种能穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂,目前正开发用于治疗最常见和最具侵袭性的原发性脑癌——胶质母细胞瘤。

哈佛医学院神经病学教授、丹娜法伯癌症研究所的Patrick Y. Wen医学博士表示,胶质母细胞瘤的新疗法迫在眉睫。GDC-0084有潜力成为治疗这种极具挑战性疾病的重要新药物。

在一项II期临床试验中,正在评估患者手术切除和替莫唑胺(temozolomide,TMZ)初始放化疗后,将paxalisib作为辅助治疗的临床效果。(1)中位总生存期(OS)为17.7个月,与现有标准护理替莫唑胺相关的12.7个月相比较,代表着临床意义的生命延长。(2)中位无进展生存期(PFS)为8.5个月,与现有标准护理替莫唑胺相关的5.3个月相比,代表着生存期的显著延长。(3)接受治疗时间最长的患者,在确诊后19个月仍保持疾病无进展。(4)大约半数的入组患者,仍然在接受paxalisib治疗,随着研究的继续推进,OS和PFS数据可能进一步改善。

 

2、MAPK重要信号通路——BRAF抑制剂

在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中,MAPK信号通路是其主要的突变来源,BRAF基因是MAPK信号通路中的重要组分,在胶质瘤的发生发展中起重要作用。2017年,加拿大的一项研究发现BRAF V600E突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感,10年的无进展生存率(PFS)为27% ,而BRAF野生型PFS为60.2%。6名BRAF V600E突变的患者在常规治疗疾病进展后使用了BRAF抑制剂,响应显著,肿瘤缩小49%到80%(如下图红框所示),这6名患者后续平均服药18.5个月,这期间疾病稳定。BRAF抑制剂联合特定的药物组合(如EGFR和Axl 抑制剂)可能会令BRAF V600E突变的胶质瘤患者最大获益。

 

3、MAPK重要信号通路——MET抑制剂儿童胶母中较常见的致癌基因融合约占10%,MET基因融合为其中的典型,下图左为MET基因融合的类型。MET融合激活MAPK信号通路,破坏细胞周期调控,诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现其能抑制MET突变的肿瘤生长。

4、“钻石”靶点基因-NTRK

自从2018年,全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来,又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。据统计,NTRK融合在脑肿瘤出现的频率在儿童和成人中差异较大,在3~40%之间,多形性胶质母细胞瘤中最常见的是NTRK2融合。目前针对NTRK融合上市的靶向药物包括 Larotrectinib和Entrectinib,此外还有正在进行临床试验的Selitrectinib (LOXO-195/BAY-2731954;NCT03206931,NCT03215511)和Repotrectinib (TPX-0005;NCT04094610,NCT03093116),几乎每一款都是“治愈系”特药。其疗效值得期待。

 

二、免疫治疗

 

胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤,这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞,大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统,会阻碍T细胞进入大脑组织,想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。因此“抗癌神药”PD-1也对它束手无策,科学家们一直在寻找有效的免疫治疗手段攻破这一瓶颈。

1、首次证实:PD-1术前用可使生存期翻倍

 

来自Dana-Farber癌症研究所和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的一项新研究表明:如果在手术前的新辅助治疗中给予免疫治疗可能效果最好。随机研究包括35名患者,结果令人鼓舞,在手术前后接受免疫治疗药物治疗,复发性胶质母细胞瘤患者的寿命几乎是手术后接受免疫治疗药物的患者的两倍!该研究即将发表在3月份的国际重磅期刊“Nature Medicine”上。

 

2、新型树突细胞疫苗曙光出现

2020年4月8日,新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布,研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%,而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。

这表明,接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%,疗效格外显著。AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗,旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息,注射后,将抗原信息传递给T细胞,激发起杀瘤活性。针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂,但是是一种可行的方法,能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。

患者如果能够成功进行单科白细胞收集,则年龄在70岁以下都有资格参加研究。

 

 

三、以毒攻毒的病毒治疗方案:溶瘤病毒--PVSRIPO

美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒(PVSRIPO),显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的研究引起医学界广泛关注。截止2018年3月20日,8名患者对治疗产生治疗应答,2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失,达到了完全缓解!目前,PVSRIPO正在美国几所知名的癌症中心,包括麻省总医院,丹娜法伯癌症研究所等进行二期临床试验,仍在招募中。

 

总结:胶质母细胞瘤虽然是最常见的恶性肿瘤,5年相对存活率仅有6.8%,但相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性胶质母细胞瘤,而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此,我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果。

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